Chan Ho Yin, een Chinese straatartiest met pyrokinetische krachten, wordt ontvoerd door een vrouw genaamd Raina. Zij en haar team willen hem gebruiken om het Extremis serum (uit Iron Man 3) verder te perfectioneren. Door de testen nemen zijn krachten fors toe, maar Chan wordt er ook gewelddadiger door. Skye onthult dat ze een hacker kent, Miles, die mogelijk Chan kan helpen opsporen. Chan wordt gevonden in Hong Kong, maar is al te ver heen om nog gered te worden. Coulson en zijn team moeten hem uit zelfverdediging doden. Tijdens een ondervraging later onthult Skye dat ze lid werd van de Rising Tide en S.H.I.E.L.D. om haar biologische ouders te vinden.

Mike Peterson, nu in dienst van S.H.I.E.L.D., wordt door Coulson erbij gehaald wanneer een groep supersoldaten gemaakt door Raina Edison Po helpen ontsnappen uit de gevangenis. Wanneer blijkt dat Peterson nog steeds superkrachten heeft ondanks dat hij al een tijd geen serum meer heeft gehad, beseft Raina dat hij de sleutel is tot de volgende fase van hun plan. Ondertussen houden May en Coulson nog altijd informatie over Skye’s ouders voor haar achter.

Raina wilde Coulson omdat ze wil weten hoe hij uit de dood kon opstaan; het enige dat ze nog nodig heeft voor haar supersoldaten. Ze weet Coulson over te halen haar zijn geheugen op te laten frissen. Coulson ontdekt zodoende dat hij nooit op Tahiti geweest is voor zijn herstel, zoals hij altijd dacht, en dat zijn wederopstanding een erg nare ervaring voor hem was.

Skye blijkt dodelijk verwond, zonder kans op herstel. Coulson besluit zijn zoektocht naar wat hem uit de dood liet herrijzen te versnellen in de hoop dat dezelfde techniek nu Skye kan helpen. Het team krijgt versterking van agenten John Garrett en Antoine Triplett. Na te zijn ondervraagt bekend Quinn dat hij Skye neerschoot in opdracht van De Helderziende, omdat die ook wil weten hoe Coulson weer tot leven kon komen.

Mike Peterson is nu geheel omgebouwd tot een cyborg genaamd Deathlok. Hij valt Garrett en Triplett aan. Enkele weken later wordt de jacht op De Helderziende verder uitgebreid. Het team stelt een lijst samen van potentiële verdachten, waaronder Thomas Nash; een catatonische man die beweert psychische krachten te hebben. Het feit dat Deathlok hem probeert te verdedigen versterkt dit vermoeden alleen maar. Nash wordt uiteindelijk opgespoord. Hij blijkt in een rolstoel te zitten en enkel nog via een computer te kunnen praten. Wanneer hij dreigt Skye om te zullen brengen, schiet Ward hem dood.

Garrets jet wordt neergeschoten door drones van S.H.I.E.L.D. en hij sluit zich ook bij Coulsons team aan. Het gekaapte vliegtuig vliegt automatisch naar De Hub. Simmons en Triplett doen onderzoek naar Skye’s bloed in de hoop meer te ontdekken over het buitenaardse geneesmiddel, maar hun onderzoek wordt verstoord wanneer S.H.I.E.L.D. wordt aangevallen door HYDRA (wat aansluit op de gebeurtenissen uit Captain America: The Winter Soldier).

Quinns presentatie wordt ruw verstoord door Garrett, die door het geneesmiddel weliswaar is hersteld maar mentaal compleet de weg kwijt lijkt te zijn. Zo heeft hij plots de onweerstaanbare drang gekregen om een reeks van vreemde tekens uit te kerven in elk mogelijk oppervlak. Coulson en zijn team ontsnappen aan de supersoldaten en activeren het Trojaanse Paard. Fitz en Simmons worden uit zee gered door Nick Fury, maar Fitz is nauwelijks nog in leven. Eenmaal weer compleet begint het team de tegenaanval op Garrett. May verslaat Ward. De controlekamer van waaruit de supersoldaten, waaronder Mike Peterson/Deathlok, worden bestuurd, wordt onschadelijk gemaakt, en Skye red Mike Petersons zoon Ace zodat Garrett niks meer heeft om Peterson te dwingen mee te werken. Peterson keert zich prompt tegen Garrett en doodt hem. Daarna trekt hij de wereld in om naar eigen zeggen zijn slechte daden goed te maken. Nick Fury, die door de wereld nog altijd dood gewaand wordt, benoemt Coulson tot nieuwe directeur en geeft hem opdracht om S.H.I.E.L.D. nieuw leven in te blazen vanuit een nieuwe basis gerund door Billy Koenig.

In 1945 dringt een SSR team, geleid door Peggy Carter, de laatste basis van HYDRA binnen, waarbij HYDRA-leider Daniel Whitehall gevangengenomen wordt. Ook worden een mysterieuze obelisk en een blauw lijk in beslag genomen.

S.H.I.E.L.D. ontdekt dat Whitehall in werkelijkheid Reinhardt heet, en een nazi-wetenschapper was die experimenten deed met de obelisk voordat de SSR hem arresteerde. Hij werd in 1989 uit de gevangenis gelaten door Alexander Pierce. Na zijn vrijlating spoorde Reinhardt een vrouw op die sinds 1945 geen dag was verouderd, doodde haar, en ontdekte via autopsie op haar lichaam het geheim van haar onsterfelijkheid. Hiermee maakte hij zichzelf weer jong.

Jiayings plan om de Inhumans op te zetten tegen S.H.I.E.L.D. slaagt, en het S.H.I.E.L.D. team moet Afterlife ontvluchten. Skye blijft achter. Later die avond hoort ze hoe Raina op de hoogte is van Jiayings plan en dreigt haar te zullen ontmaskeren, en ziet hoe Jiaying Raina vermoord. Hierdoor begint ze te beseffen wat voor iemand haar moeder werkelijk is.

Cal geeft zich over aan S.H.I.E.L.D. bij wijze van vredesoffer, maar dit blijkt slechts een smoes zodat hij hun basis binnen kan dringen en deze van binnenuit kan vernietigen. Coulson weet echter tot hem door te dringen en hem in te laten zien dat Jiaying het ware kwaad is, en een bedreiging voor Skye. Cal onthuld meer over Jiaying; de reden dat ze nooit verouderd en zo snel geneest, is omdat ze de levenskracht van anderen kan stelen. Vroeger deed ze dit enkel bij vrijwilligers en nooit meer dan nodig, maar sinds Whitehall haar als proefkonijn gebruikte is ze meedogenloos geworden. Ze geeft niks meer om gewone mensen. Cal heeft zichzelf tot een supermens gemaakt met een serum om zo in de gratie te blijven bij haar. Cal stemt in om S.H.I.E.L.D. te helpen Jiaying te stoppen. Die is met haar team van Inhumans ondertussen naar een S.H.I.E.L.D. schip afgereisd en neemt dit over. Haar doel is om al het S.H.I.E.L.D. personeel naar dit schip te lokken, en dan met Terrigan kristallen (waarmee Inhumans hun transformatie ondergaan) te vermoorden. Skye wil haar tegenhouden, maar wordt opgesloten. Fitz, Mack, Coulson en Cal infiltreren het schip en schakelen de Inhumans uit, geholpen door Lincoln. Skye gooit het vliegtuig met de kristallen aan boord in zee, waarna Cal Jiaying doodt voordat ze Skye iets aan kan doen. Coulson verliest een hand wanneer hij een Terrigan Kristal opvangt en langzaam begint te verstenen.

De ATCU is Lincoln op het spoor, en maakt zijn profiel openbaar zodat hij nergens meer kan onderduiken. Lincoln belt noodgedwongen Daisy (Skye) om hulp. Coulson ontmoet Price weer en stelt, nadat hij ontdekt dat Daisy ook op de ATCU’s lijst van gezochten staat, een samenwerking voor om de Inhumans op te sporen.

Coulsons team en de ATCU sporen Lash op met behulp van Alisha, een Inhuman uit Afterlife. Ze ontdekken hierbij Dwight Frye, een Inhuman die als ze nabij andere Inhumans is gezondheidsproblemen krijgt. Lash doodt haar en verwondt Mack, maar spaart Daisy. Daisy is getuige van hoe Lash na zijn daad veranderd in een normaal ogend mens.

Deze aflevering toont hoe het Simmons verging in de 6 maanden dat ze op de buitenaardse planeet verbleef. Met moeite weet ze zichzelf in leven te houden met de schaarse hulpmiddelen die de planeet te bieden heeft. Ze ontmoet Will Daniels; een astronaut van NASA die 14 jaar terug met een team door de monoliet naar deze planeet kwam, en sindsdien al hier vast zit. Samen berekenen ze waar de volgende poort terug naar Aarde zal verschijnen, maar de planeet wil hen niet laten vertrekken. Zo worden ze bijvoorbeeld opgejaagd door een wezen genaamd 'Het'. Uiteindelijk ontsnapt Simmons van de planeet met hulp van Fitz, maar Will blijft achter.

Andrew Garner heeft de aanslag overleefd, maar vanwege zijn roekeloze gedrag wordt Hunter van de zaak gehaald. May spant samen met Morse om Ward op te sporen. Ze gaan allereerst op zoek naar Strucker, die nu zijn aanslag op Garner is mislukt op de vlucht is geslagen voor Ward.

Ondertussen krijgt Coulson Price eindelijk zover dat ze hem een rondleiding geeft door het hoofdkantoor van ATCU, waar de gevangen Inhumans in schijndode toestand worden bewaard tot een geneesmiddel voor hun mutatie gevonden kan worden. Johnson, Mack, en Hunter verdenken ATCU-agent Banks ervan in werkelijkheid Lash te zijn, maar hun verdenkingen blijken onterecht.