Ter vervanging van dat plaatsje legt Keurvorst Frederik IV in 1606 de eerste steen voor de vesting Friedrichsburg, bestaande uit een citadel en een stad waarvan de straten volgens een schaakbordpatroon worden aangelegd. In 1607 worden stadsrechten verleend.

In de Dertigjarige Oorlog (1618-1648) wordt de nieuwe plaats echter volledig verwoest. Keurvorst Karel Lodewijk, die in 1649 aantreedt, bouwt de vesting weer op, en wordt daarom als de tweede stichter van Mannheim beschouwd. In 1689 wordt de stad opnieuw volledig vernietigd, ditmaal door de Fransen, maar keurvorst Johan Willem besluit in 1698 tot wederopbouw.

Keurvorst Karel Filips verlegt in 1720 zijn residentie van Heidelberg naar Mannheim als gevolg van een godsdiensttwist. De bouw van het slot in Mannheim begint in hetzelfde jaar.

Een grote bloeiperiode kent Mannheim onder keurvorst Karel Theodoor, die vanaf 1743 regeert. Hij stimuleert vooral de kunsten en wetenschappen. Het hoforkest wordt al gauw gezien als het beste van Europa, en de Mannheimer Schule heeft veel invloed op de muziekgeschiedenis.

In 1778 wordt de residentie overgebracht naar München, zodat Mannheim zijn politieke betekenis verliest. Desondanks opent in 1779 het Nationaltheater zijn deuren. Deze schouwburg is vooral bekend geworden door de eerste opvoering van Die Räuber van Friedrich Schiller.

In 1795 wordt de stad wederom beschadigd in de napoleontische oorlogen.

In 1803 vervalt Mannheim aan Baden. In 1811 wordt de huidige nummering van de Quadrate ingevoerd. Een gebeurtenis van nationaal belang is de moord op toneelschrijver en Russische staatsraad August von Kotzebue, die leidt tot repressieve maatregelen tegen nationalistische en liberale bewegingen. Ook in de Maartrevolutie van 1848 speelt Mannheim een belangrijke rol.

In de negentiende eeuw neemt Mannheim als industriestad een hoge vlucht. Havens en spoorlijnen worden aangelegd. Karl von Drais vindt in 1817 de draisine uit, een loopmachine die als voorloper van de fiets beschouwd wordt. In 1859 wordt de industriestad Ludwigshafen am Rhein aan de overzijde van de Rijn gesticht. In Mannheim ontwikkelt Carl Benz in 1885 de eerste auto. In Mannheim wordt op 17 oktober 1868 de Herziene Rijnvaartakte bekrachtigd, een verdrag inzake de vrijheid van scheepvaart op de Rijn.

Tijdens het nationaalsocialisme, van 1933 tot 1945, komen 16.000 mensen om door vervolging of oorlogshandelingen. Onder hen zijn 2240 Joden. In de Tweede Wereldoorlog wordt de stad zwaar gebombardeerd. In 1967 wordt de hogeschool voor economie verheven tot universiteit. In 2003 wordt de eerste Duitse popacademie opgericht.

In 2007 werd het vierhonderdjarig bestaan van de stad gevierd.

Mannheim biedt een bijzonder stadsbeeld. De straten van de binnenstad zijn volgens een schaakbordpatroon aangelegd, de zogenaamde Quadrate. De historische bebouwing is grotendeels verloren gegaan; de oudste bebouwing is van na de wederopbouw vanaf 1698. De binnenstad wordt doorsneden door een noord-zuidas, de Kurpfalzstraße (in de volksmond nog de "Breite Straße"), die aangelegd is als zichtas van het slot naar de Neckar. Haaks daarop loopt de Planken, de voornaamste winkelstraat. Op het kruispunt bevindt zich de Paradeplatz, het centrale plein van Mannheim. In het oosten komt de Planken uit bij de watertoren, het voornaamste symbool van de stad.

Een uniek aspect van de Quadrate is dat de meeste straten geen naam hebben. In plaats daarvan heeft ieder blok een letter en een nummer. De letters lopen van A tot U, waarbij de I overgeslagen wordt. De blokken met de nummers 1 liggen langs de Kurpfalzstraße.

Vakantieroutes in Mannheim: Bertha Benz Memorial Route^[2], Burgenstraße (Casteelroute)^[3] en Straße der Demokratie.^[4]

De sport met de meeste toeschouwers in Mannheim is ijshockey. Adler Mannheim (voorheen Mannheimer ERC) werd al verschillende malen (1980, 1997–1999, 2001, 2007, 2015, 2019) landskampioen. Thuiswedstrijden worden gespeeld in de SAP Arena. Het stadion wordt gedeeld met de Rhein-Neckar Löwen, die in de handbal-Bundesliga spelen. Grootste succes van deze club was het bereiken van de halve finale van de Champions League in 2009.

In 2005 richtte MTG Mannheim een American Football-afdeling op, de Rhein-Neckar Bandits, die sinds 2012 in de German Football League spelen. Voorheen speelden de Mannheim Redskins ook al in de hoogste klasse en werden in 1981 vicekampioen.

De hoogdagen in het voetbal zijn al lang voorbij, maar vroeger was de stad ook hier succesvol. Voor de Tweede Wereldoorlog waren Mannheimer FC Phönix en VfL Neckarau actief op het hoogste niveau, maar de oudste club was Mannheimer FG 1896, een voorloper van VfR Mannheim, dat in 1949 landskampioen werd. Stadsrivaal SV Waldhof Mannheim werd geen kampioen, maar is in principe wel succesvoller geweest en is de enige club van de stad die ooit in de Bundesliga speelde (zeven seizoenen). Beide clubs speelden tot 2003 altijd in de hoogste drie klassen, maar zakten daarna weg door financiële problemen.

De Deutscher Basketball Bund organiseert elke twee jaar een toernooi voor nationale jeugdteams, het Albert-Schweitzer-Turnier ter herinnering aan Albert Schweitzer. Dit is een van de belangrijkste jeugdtoernooien ter wereld.

Mannheim was speelstad bij het WK ijshockey van 2010.