Jetten werd geboren in Veghel en groeide op in Uden in een rooms-katholiek gezin met een zusje. Zijn vader werkte in het beroepsonderwijs, zijn moeder in het onderwijs en bij de GGD.^[2]

Zijn grootouders van vaders zijde runden een slijterij, café en molen in Helmond en Uden. Zijn opa was profvoetballer bij Helmondia, de voorloper van Helmond Sport.^[3][4] Zijn opa was de tweede echtgenoot van zijn oma. Haar eerste man stierf in 1950 bij een verkeersongeval in Deurne, waarbij zij gewond raakte. De vader van Rob werd naar de overleden eerste echtgenoot genoemd.^[5]

Hij bezocht de rooms-katholieke basisschool De Bitswijk en volgde vervolgens het vwo aan het Udens College, waar hij lid was van de debatclub.^[6] Als jeugdvoetballer bij UDI’19 bereikte hij de B1, maar stapte op zestienjarige leeftijd over naar de atletiek. Bij Seven Hills Runners (Team Zevenheuvelen) in Nijmegen werd hij Nederlands jeugdkampioen op de 400 meter, trainde hij met Susan Krumins en fungeerde hij als pacemaker voor Sifan Hassan. Zijn sportcarrière eindigde door een langdurige hamstringblessure.^[7][3]

Jetten studeerde bestuurskunde aan de Radboud Universiteit in Nijmegen van 2005 tot 2011 en liep stage bij D66-senator Gerard Schouw. Na zijn afstuderen werkte hij bij ProRail als managementtrainee, later als adviseur en als regiomanager Bouwmanagement voor Noord- en Oost-Nederland.^[8]

Zijn politieke interesse ontstond in 2004, toen na de moord op Theo van Gogh een Turkse basisschool in Uden in brand werd gestoken. Jetten organiseerde toen samen met leeftijdsgenoten acties tegen discriminatie en sprak in de gemeenteraad.^[6]

Jetten begon zijn politieke carrière als beleidsmedewerker voor de D66-fractie in de Eerste Kamer der Staten-Generaal en als voorzitter van de Jonge Democraten. Daarnaast was hij tussen 2010 en 2017 gemeenteraadslid en fractievoorzitter in de gemeenteraad van Nijmegen. Bij de Tweede Kamerverkiezingen 2017 werd hij verkozen in het Nederlands parlement. Namens zijn fractie was hij woordvoerder klimaat, energie en gas, spoor, democratische vernieuwing en Economische Zaken. Jetten is mede-indiener van de Klimaatwet.

Van de in 2015 als Tweede Kamerlid vertrokken partijgenoot Gerard Schouw nam Jetten de behandeling over van de tweede lezing van de initiatiefwet deconstitutionalisering benoeming commissaris van de Koning en burgemeester. Op 23 januari 2018 stemden 147 Tweede Kamerleden voor dit wetsvoorstel, een bijna voltallige meerderheid van de in totaal 150 Kamerleden. Op 20 november dat jaar ging de Eerste Kamer, bestaand uit 75 leden, in tweede aanleg akkoord met 57 tegen 11 stemmen. Daarmee werd uit de Grondwet gehaald dat de Koning der Nederlanden de commissarissen van de Koning en de burgemeesters benoemt. Aldus zal het mogelijk worden de procedure rond deze aanstellingen op een andere manier in te vullen. Jetten pakte de poging van zijn partijgenoot Thom de Graaf in 2005 op een andere wijze aan, door enkel een grondwetswijziging, in plaats van direct de rol en positie in te vullen.

Als Tweede Kamerlid presenteerde hij in samenwerking met het Landelijk Bestuur van D66 en de Mr. Hans van Mierlo Stichting een serie voorstellen voor democratische vernieuwing onder de titel ‘Democratie van nu’.

Op 9 oktober 2018 werd Jetten tot fractievoorzitter van de Tweede Kamerfractie van D66 gekozen, waarmee hij Alexander Pechtold opvolgde. Hij werd unaniem door zijn fractie verkozen.^[9] Bij zijn benoeming was hij de jongste fractievoorzitter van D66 ooit.^[10] Als zodanig werd hij overigens niet automatisch de nieuwe partijleider. Daarover zou later beslist worden bij de kandidaatstelling voor de volgende Tweede Kamerverkiezingen. Uiteindelijk ging Jetten de strijd om het partijleiderschap niet aan. Per 4 september 2020 werd Sigrid Kaag partijleider.

Tijdens de kabinetsformatie van 2021 en 2022 nam Jetten namens D66 deel aan de onderhandelingen als secondant van partijleider Sigrid Kaag. Op 10 januari 2022 werd hij beëdigd als minister voor Klimaat en Energie (minister zonder portefeuille bij het ministerie van Economische Zaken en Klimaat) in het kabinet-Rutte IV.

In deze functie was hij verantwoordelijk voor het nationale klimaatbeleid en de energietransitie. Op de Klimaatconferentie van Dubai (COP28) in december 2023 kondigde hij namens Nederland de oprichting aan van een internationale coalitie van twaalf landen die zich inzet voor het afbouwen van fossiele subsidies.^[11]

Na de Tweede Kamerverkiezingen van 2025 werd op 4 februari 2026, na het debat over het eindverslag van informateur Rianne Letschert, op basis van een door de Tweede Kamer aangenomen motie Rob Jetten benoemd tot formateur.^[22][23] De Tweede Kamer stemde daarbij in met een motie waarin werd vastgelegd dat hij de opdracht kreeg om binnen drie weken een kabinet te vormen bestaande uit D66, VVD en CDA. Als formateur was hij belast met het samenstellen van een team van ministers en staatssecretarissen. In het Nederlandse staatsrechtelijke gebruik wordt de formateur doorgaans minister-president; zolang de kabinetsformatie niet is afgerond en het kabinet formeel nog niet is benoemd en beëdigd, geldt hij als beoogd minister-president. Indien hij wordt beëdigd, zou Jetten de jongste minister-president in de Nederlandse geschiedenis zijn.^[24]